急性髓细胞性白血病（AML）是一种骨髓恶性肿瘤，是成人中最常见的急性白血病，发病率随着年龄的增长而增加。目前已有一些表观遗传学治疗方法进入了临床试验，但仍然无法有效地根除白血病干细胞（LSC），因此找到白血病干细胞维持的机制对于急性髓细胞性白血病的治疗具有重要意义。 近日，一篇发表在《Nature》的来自澳大利亚墨尔本大学的 Mark A. Dawson 教授研究团队的研究性论文揭示了 MYST 家族乙酰转移酶 HBO1 在白血病干细胞维持中的重要作用，并针对这种机制设计了一种小分子抑制剂取得了广泛的治疗效果。 研究者首先使用 shRNA 库对 270 个已知的染色质修饰因子进行了负筛选以确定维持 LSC 功能所需的转录调节因子。结果显示很少的转录调节因子对 LSC 功能维持是必须的。进一步检测发现MYST 家族乙酰转移酶 HBO1 在 AML 中大量表达，敲除 Hbo1 后白血病干细胞难以维持，这说明 HBO1 是白血病干细胞维持必须的因子。 HBO1能够在体内与支架蛋白 BRPF 或 JADE 及辅助蛋白 ING4/5 和 Eaf6 等形成稳定的复合物。研究者通过 shRNA 敲除复合物中其他蛋白发现 BRPF2，MEAF6，PHF16 与 HBO1 有相同的结果。
通过比较野生型与 MYST 结构域无酶活细胞的生存率，作者确定了 HBO1 的 MYST 结构域在维持白血病干细胞中具有重要作用。
研究者分别在小鼠模型和人白血病干细胞中进行体内实验来验证这一结果。结果显示将 Hbo1 敲除的白血病干细胞移植到小鼠体内可以明显提高其生存率，而人白血病干细胞中敲除 Hbo1 后也出现细胞凋亡，周期阻滞等现象。
研究者对 h3k14ac 和 RNA 聚合酶 Ⅱ 进行了染色质免疫沉淀分析，结果显示 h3k14ac 和 RNA 聚合酶 Ⅱ 覆盖了这些基因的整个编码区。
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Nature | 白血病靶向治疗新发现！HBO1 对于白血病干细胞的维持至关重要！
发布时间：2019-12-18 14:48 文章来源：未知 作者：凯发k8国际首页登录
近日，一篇发表在《Nature》的来自澳大利亚墨尔本大学的 Mark A. Dawson 教授研究团队的研究性论文揭示了 MYST 家族乙酰转移酶 HBO1 在白血病干细胞维持中的重要作用，并针对这种机制设计了一种小分子抑制剂取得了广泛的治疗效果。
通过比较野生型与 MYST 结构域无酶活细胞的生存率，作者确定了 HBO1 的 MYST 结构域在维持白血病干细胞中具有重要作用。
研究者分别在小鼠模型和人白血病干细胞中进行体内实验来验证这一结果。结果显示将 Hbo1 敲除的白血病干细胞移植到小鼠体内可以明显提高其生存率，而人白血病干细胞中敲除 Hbo1 后也出现细胞凋亡，周期阻滞等现象。
研究者对 h3k14ac 和 RNA 聚合酶 Ⅱ 进行了染色质免疫沉淀分析，结果显示 h3k14ac 和 RNA 聚合酶 Ⅱ 覆盖了这些基因的整个编码区。