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    Cell: 即将坏死的细胞也能好好地活着!

    发布时间:2017-05-10 13:52     文章来源:medical research     作者:rick

    坏死是细胞程序性死亡的一种形式,当细胞受到外界各种各样的不利因素损害时,启动受体相互作用丝苏氨酸蛋白激酶3(receptor-interacting Ser/Thr protein kinase 3,RIPK3)磷酸化混合谱系激酶样蛋白(mixed lineage kinase-like protein MLKL)。p-MLKL转位到质膜上,介导细胞膜通透性改变导致细胞破裂死亡。然而最新一期的cell报道,MLKL的磷酸化并不一定意味着细胞死亡,这其中细胞膜分离复合物endosomal sorting complex required for transport III (ESCRT-III)扮演着维持细胞膜完整性的重要角色,抵消细胞的裂解及死亡。
    研究人员在培养哺乳动物坏死细胞时观察到,RIPK3和MLKL形成二聚体从细胞膜上释放囊泡样颗粒时,这一结构更像破碎的膜从细胞表面脱落。由于他们结合的不够结实导致不断的囊泡释放耗尽了细胞质成分,同时发现释放这些小泡依赖ESCRT-3的存在——由CHMP4B和CHMP2A组成的复合蛋白。研究人员利用基因沉默技术沉默CHMP4B发现,即使在正常情况下细胞也会很容易发生坏死;另外在ESCRT-III缺陷时,活化MLKL和膜通透性改变的时间大大减少。这些结果表明,ESCRT-III可以降低膜丢失情况,正如之前研究揭示的那样,ESCRT-III能够密封和修复膜损伤的漏洞。在本次实验设计中,研究人员通过清除二聚体阻止细胞坏死的进程。有趣的是,无论肿瘤实验是在体内还是体外,清除二聚体之后75%的细胞从坏死状态恢复过来——正常的细胞形态和增殖能力。更重要的是CHMP2A或者CHMA4B的沉默又可以打破了这种细胞恢复,表明ESCRT-III保护坏死细胞裂解,保存细胞的活性。
    细胞从坏死状态恢复表现为ESCRT-III的大量增加,同时分析人类和鼠肾脏样本发现,在胁迫状态下比如人类器官移植,鼠的缺血再灌注损伤,ESCRT-III表达显著升高,表明ESCRT-III确实赋予细胞抵抗坏死性死亡,允许细胞存活在不良环境下继续存活。ESCRT-III的存在同样对处于坏死的细胞释放细胞因子非常重要,通过这些即将死亡的细胞,能够适当的激活免疫系统,清除这些即将死亡的细胞。这些研究表明ESCRT-III增加阻止细胞的破裂,同时对那些终将死亡的细胞起着免疫调节的作用,促进细胞与细胞之间的交流。总之本研究证明了ESCRT-III是一个非常重要的坏死调节因子,能够调节细胞程序性坏死的结果。
     
    参考文献:
    1. ESCRT-III Acts Downstream of MLKL to Regulate Necroptotic Cell Death and Its Consequences.
    2. ESCRTing dying cells back to life.

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