代谢重编程是肿瘤细胞的重要特征之一。近年来很多研究集中在阐明糖酵解对肿瘤的调控作用。然而，与糖酵解相对应的并主要在肝脏中进行的糖异生过程与肿瘤的相关性却少有报道。
2017年2月27日，Nature Communications杂志在线发表了厦门大学生命科学学院吴乔教授课题组的最新成果“Nur77suppresses hepatocellular carcinoma via switching glucose metabolism towardgluconeogenesis through attenuating phosphoenolpyruvate carboxykinasesumoylation”。论文揭示了核受体Nur77通过抑制糖异生通路中的限速酶磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶1(PEPCK1)的SUMO化修饰，从而稳定其蛋白水平，最终促进糖异生抑制糖酵解阻断肝癌进程。

研究中，研究人员首先利用DEN/CCl4和STZ/HFD两种肝癌诱导的小鼠模型(野生型和Nur77敲除型小鼠)发现了Nur77能够显著地抑制肝癌的发生和发展。临床样品检测和统计分析也提示随着肝癌的恶性程度增高，Nur77表达呈明显的下调趋势，且与肝癌患者的预后正相关。在随后的机制研究中通过质谱分析找到了与Nur77相互作用的关键蛋白 -- PEPCK1。PEPCK1是糖异生通路中的一个重要限速酶，在肝癌的发生发展中也发挥抑制作用。但是无论在临床肝癌样品还是体外培养的肝癌细胞中PEPCK1均呈低表达水平，这是由于PEPCK1在124位赖氨酸位点发生了SUMO化修饰，导致蛋白的稳定性降低，并通过泛素-蛋白酶体途径降解。同时，在肝癌中乙酰化酶p300高水平表达，它可以通过乙酰化Ubc9加强其与PEPCK1结合以提高PEPCK1的SUMO化水平，从而促进PEPCK1降解，最终导致糖异生的下调和糖酵解的升高，加速肝癌细胞增殖。然而，Nur77表达不仅抑制了p300对Ubc9的乙酰化，同时也阻断了p300与PEPCK1的结合，从而削弱PEPCK1的SUMO化，稳定其蛋白水平，由此增强糖异生、抑制糖酵解。但是，在肝癌发生发展过程中，由于Nur77启动子发生甲基化，导致其基因和蛋白表达下调，从而无法发挥抑制PEPCK1的 SUMO化及其蛋白降解的功能。所以，抑制PEPCK1 的SUMO化和提高Nur77的表达水平为肝癌治疗提供了一个新方向。

研究阐明了糖异生通路PEPCK1的激活加强能量消耗和抑制能量产生而引起的ATP耗竭以及细胞生长停滞的信号通路。因此，糖异生可能作为一个独特的代谢屏障影响肝癌进程。而Nur77拮抗PEPCK1的SUMO化和阻断PEPCK1的降解进一步地促使有氧糖酵解转换为糖异生，代表了抑制肝癌进程的另一新机制，这种新思路也可运用于其他癌症中，为临床治疗提供新思路和新靶点。