Rett综合症，由奥地利的Andress Rett首先提出并作了详细描述。Rett综合症是一种严重影响儿童精神运动发育的具有自闭症症状的功能障碍性疾病，多发于女孩，归于神经遗传病的一种。甲基化CpG结合蛋白2基因（methyl-CpG binding protein 2 gene, MeCP2）是其主要致病基因，约80%-96%的患儿存在该基因的突变。因此，针对MECP2基因的突变频率、突变类型、是否存在突变热点等研究大量地铺展开来，以期寻找基因型和表型的相互关系，为遗传咨询提供帮助。

当大家还在孜孜不倦地探究MeCP2基因型与表型的联系性问题时，Nature杂志最近向科学界展示了Harrison的Rett综合症的最新爆炸性研究成果，其将注意点集中在MeCP2突变对大脑内部基因组表达的影响，发现MECP2突变后会以破坏长基因（>100kb）表达的方式来引起神经功能的障碍，导致Rett等相关神经病变症状的发生。

MeCP2是甲基化CpG结合蛋白2，作为一种转录抑制剂，对神经细胞相关基因的表达起着关键的调控作用。那么MeCP2为什么只针对长基因，对短基因影响大不大？为什么影响了长基因表达后会导致神经功能的丧失？来看看Harrison的工作成果是否能够帮助你解开这些谜团。

1、MeCP2如何影响长基因，对短基因有没有影响？

首先什么是长基因？长基因，即序列长度大于100kb的基因，反之则为短基因。研究显示，一般长基因中mCA序列丰度会大于短基因。

MeCP2对DNA上的mCA显示出高亲和力。这种亲和力的存在使得MECP2能够针对性地调控相关基因的行为。本研究证明，MECP2对长基因的表达存在调节，即MECP2KO(Knock Out)组长基因显示出明显的表达上调，MECP OE (Overexpresson)组呈现长基因表达的显著抑制，而短基因的表达在上面两组中没有明显的变化，原因可能来源于mCA序列丰度差异。

同时，实验者采用Dnmt3a来清除相关神经基因中的mCA含量，发现出现了类似 MECP2 KO组的现象；由于拓扑异构酶的抑制剂能下调长基因的表达，用其来处理MECP2-/-的神经细胞，结果发现反转了 MECP2-/-组的原先出现的现象，使得长基因表达量下降，症状缓解。

由上可见，受MeCP2调节的基因可能需要具备两个特点：长度>100Kb，富含mCA序列。

2、MeCP2影响哪些长基因的表达，这些基因与神经细胞功能是否相关？

为了揭示哪些长基因的表达异常会导致个体出现Rett综合症的病理症状，采用微阵列来分析患者大脑多个区域中基因的情况，最后发现有466个基因在MECP2 KO mice显示表达量的明显上体，而MeCP OE mice显示表达量的显著抑制。值得注意的是，这些基因都是长序列基因，且富含mCA序列。

那么这466个长基因与Rett病症有何关联？通过序列分析和功能鉴定，发现其中存在与神经生理密切相关的基因，如钙调素依赖型激酶Camk2d、电压门控钾离子通道Kcnh7等，还有与轴突导向及突出形成相关的基因，如Epha7、Sdk1 and Cntn4基因等；通过基因本体学分析，更是揭示这些基因与突触后密度、轴突形成、电压门控阳离子通道等神经功能密切相关。可知，Rett症状的产生与长基因在神经系统中的大范围过量表达有着微妙的联系。

组织特异性基因表达结果显示，相比其它组织，长基因的丰度在大脑中较大，而神经功能相关的基因通常拥有非常长的序列，这也就不难解释Rett患者大脑长基因表达的失衡是导致神经功能的紊乱的原因之一。

3、鉴于上述研究成果，如何应对神经发育障碍性疾病？

研究指出，神经发育障碍性疾病，如自闭症、X染色体易损综合症等均与长序列基因的表达情况相关。从理论上来说，就如MeCO2一样，对长序列基因表达起调控作用的因子发生变异之后，就很有可能会引起长基因表达的恶性上调，导致神经功能障碍性疾病的产生，这时若能采用药物（如拓扑异构酶抑制剂等）来降低和平衡体内长基因过表达，从而缓解神经功能障碍症状将是非常好的一个策略，值得后续研究的跟进，以便为人类精神方面疾病的治疗带来福音。

图1 Length-dependent gene misregulation in Mecp2 KO and Mecp2 OE mice

图2 Analysis of MeCP2-repressed genes

综上可知，因MeCP2基因的突变引起MeCP2蛋白原有功能的丧失，导致长序列基因的过量表达，长序列基因又通常与神经系统的功能相关，从而导致Rett等神经功能障碍症状的产生。（来源：凯发k8国际首页登录  作者：蔡雯雯）

原文摘要：

Disruption of DNA-methylation-dependent long gene repression in Rett syndrome

Disruption of the MECP2 gene leads to Rett syndrome (RTT), a severe neurological disorder with features of autism. MECP2 encodes a methyl-DNA-binding protein that has been proposed to function as a transcriptional repressor, but despite numerous mouse studies examining neuronal gene expression in Mecp2 mutants, no clear model has emerged for how MeCP2 protein regulates transcription. Here we identify a genome-wide length-dependent increase in gene expression in MeCP2 mutant mouse models and human RTT brains. We present evidence that MeCP2 represses gene expression by binding to methylated CA sites within long genes, and that in neurons lacking MeCP2, decreasing the expression of long genes attenuates RTT-associated cellular deficits. In addition, we find that long genes as a population are enriched for neuronal functions and selectively expressed in the brain. These findings suggest that mutations in MeCP2 may cause neurological dysfunction by specifically disrupting long gene expression in the brain.

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