糖尿病是严重威胁人类健康的代谢性疾病，据世界卫生组织统计2014年全球18岁以上的成年人中糖尿病的患病率估计为9%。世卫组织预测，到2030年糖尿病将成为第七位主要死因。而糖尿病所引发的并发症则成为患者致死的主要原因。在糖尿病的诸多并发症中，糖尿病患者伤口愈合能力受损是一种糖尿病的典型并发症。糖尿病伤口愈合不良是临床常见并亟待解决的问题，但其确切发病机制尚不清楚，可能是多种复杂因素共同作用的结果。目前研究发现其可能与高血糖引起的晚期糖基化的终产物蓄积、氧化应激增强和细胞凋亡增加有关。同时，各种生长因子缺乏，炎性反应因子异常表达以及与血管新生有关的细胞，如内皮祖细胞功能障碍和细胞外基质破坏，都会阻碍糖尿病伤口的愈合。
近日，来自美国哈佛大学，波士顿儿童医院和宾夕法尼亚州立大学的科学家发表于《Nature Medicine》杂志上的一项研究发现在患有糖尿病的小鼠模型中，抑制中性粒细胞形成细胞胞外捕网（Neutrophil Extracellular Traps，NETs）可以加速伤口的愈合。由于在抗击细菌感染的过程中，中性粒细胞形成的NETs会引起附带的伤害，进而减慢伤口的愈合。
NETs是中性粒细胞一种不用于凋亡和坏死的新型死亡方式。中性粒细胞在多种诱因刺激下活化，内含的弹性蛋白酶（neutrophil elastase, NE）和髓过氧化物酶（myeloperoxidase, MPO）移行至核内，作用于组蛋白，导致染色质解聚，同时在精氨酸脱亚氨酶4（peptidylarginine deiminase 4, PAD4）作用下三种核心组蛋白的精氨酸残基瓜氨酸化。解聚后的DNA丝状结构连同高度水解活性的每类颗粒，包括多种抗微生物肽，在核膜破解后迅速释放至胞外，形成网状结构，包裹和杀伤外来入侵的病原体。由此看来NETs的主要作用是捕获并杀死细菌，降低伤口感染的风险，但若NETs过度形成或是未及时清除，将会直接导致健康细胞及组织的损伤，不利于伤口的组织修复。
伤口发生感染时，被激活的免疫系统在抗击感染的同时也会减慢伤口的愈合速度。在糖尿病患者中，这个问题尤其严重。糖尿病患者免疫系统中的中性粒细胞会比普通人产生更多的NETs结构，由此引起的伤口愈合障碍是Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病患者所需面对的共同问题。为了研究糖尿病患者体内的NETs结构是如何产生的，研究人员们提取了Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病者体内的中性粒细胞进行研究。研究发现，这些中性粒细胞内的PAD4酶含量是健康细胞中的4倍，正是这些PAD4酶催化产生了NETs。同时，研究人员利用Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病小鼠的中性粒细胞进行实验分析，与健康小鼠相比，研究结果可知糖尿病小鼠产生了更多的NETs，而且伤口愈合速度也更慢。
然而，当研究者对PAD4缺失的小鼠（Padi4-/- mice）进行研究时发现，这类小鼠的伤口处几乎不会产生大量的NETs，其伤口愈合速度明显快于正常小鼠（WT mice）。在糖尿病小鼠模型中，当PAD4酶失活，NETs的形成将会被阻断，而伤口的愈合速度则加快。由于糖尿病患者体内PAD4酶含量较高，因而其体内的中性粒细胞更易形成NETs结构，减缓了伤口愈合速率。那么，在临床上，我们是否能够通过抑制PAD4酶的活性来加速糖尿病患者伤口的愈合速率呢？此项研究的科学家认为该理论成为一种有效的临床治疗手段尚待进一步探索。
在病理性血栓中NETs起到一个关键的支架作用，它会使得机体容易诱发炎症、心脏病和静脉血栓等，而糖尿病患者更容易患上这些疾病。任何引起炎症的创伤都会引发NETosis（形成NETs的过程称为NETosis），特别是涉及表皮修复，而NETs会阻碍表皮修复的进行。当人体表皮出现伤口或破损时，人体内会有一系列复杂的细胞和蛋白应答并转移到伤口处阻止出血，同时通过引发炎症来抗击感染并修复伤口。中性粒细胞是这一系列反应中的重要组成部分，它们会破坏并吞噬细菌，释放自身染色体到胞外空间，在伤口处形成NETs。为了研究破坏NETs结构是否能达到与抑制NETs的形成有相类似的加速伤口愈合的效果，研究人员利用DNase I酶处理实验小鼠。DNase I是一种能够消化单链或双链DNA的核酸内切酶，因此可以用来破坏NETs结构。实验结果显示在创伤后的第三天，DNase I处理的糖尿病小鼠的伤口面积比未处理的糖尿病小鼠缩小了20%，由此可说明DNase I可能通过NETs的降解来加快伤口的愈合速率。
综上所述，我们可以通过不同实验小鼠的伤口愈合过程的图解（见图1.）更清晰地了解此项研究的结果。该项研究证明糖尿病患者中，激活中性粒细胞会过度产生PAD4 和NETs，并且证实NETs是一个减缓伤口愈合的关键因子。今后临床治疗中，通过控制PAD4酶的表达和NETs的形成，可能成为加速糖尿病伤口愈合提供新的治疗靶点，同时也将减轻糖尿病，关节炎和心脏病对人类的危害。
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【权威解读】Nature Medicine——免疫抑制让糖尿病
发布时间：2015-08-31 00:00 文章来源： 作者：
糖尿病是严重威胁人类健康的代谢性疾病，据世界卫生组织统计2014年全球18岁以上的成年人中糖尿病的患病率估计为9%。世卫组织预测，到2030年糖尿病将成为第七位主要死因。而糖尿病所引发的并发症则成为患者致死的主要原因。在糖尿病的诸多并发症中，糖尿病患者伤口愈合能力受损是一种糖尿病的典型并发症。糖尿病伤口愈合不良是临床常见并亟待解决的问题，但其确切发病机制尚不清楚，可能是多种复杂因素共同作用的结果。目前研究发现其可能与高血糖引起的晚期糖基化的终产物蓄积、氧化应激增强和细胞凋亡增加有关。同时，各种生长因子缺乏，炎性反应因子异常表达以及与血管新生有关的细胞，如内皮祖细胞功能障碍和细胞外基质破坏，都会阻碍糖尿病伤口的愈合。
近日，来自美国哈佛大学，波士顿儿童医院和宾夕法尼亚州立大学的科学家发表于《Nature Medicine》杂志上的一项研究发现在患有糖尿病的小鼠模型中，抑制中性粒细胞形成细胞胞外捕网（Neutrophil Extracellular Traps，NETs）可以加速伤口的愈合。由于在抗击细菌感染的过程中，中性粒细胞形成的NETs会引起附带的伤害，进而减慢伤口的愈合。
NETs是中性粒细胞一种不用于凋亡和坏死的新型死亡方式。中性粒细胞在多种诱因刺激下活化，内含的弹性蛋白酶（neutrophil elastase, NE）和髓过氧化物酶（myeloperoxidase, MPO）移行至核内，作用于组蛋白，导致染色质解聚，同时在精氨酸脱亚氨酶4（peptidylarginine deiminase 4, PAD4）作用下三种核心组蛋白的精氨酸残基瓜氨酸化。解聚后的DNA丝状结构连同高度水解活性的每类颗粒，包括多种抗微生物肽，在核膜破解后迅速释放至胞外，形成网状结构，包裹和杀伤外来入侵的病原体。由此看来NETs的主要作用是捕获并杀死细菌，降低伤口感染的风险，但若NETs过度形成或是未及时清除，将会直接导致健康细胞及组织的损伤，不利于伤口的组织修复。
伤口发生感染时，被激活的免疫系统在抗击感染的同时也会减慢伤口的愈合速度。在糖尿病患者中，这个问题尤其严重。糖尿病患者免疫系统中的中性粒细胞会比普通人产生更多的NETs结构，由此引起的伤口愈合障碍是Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病患者所需面对的共同问题。为了研究糖尿病患者体内的NETs结构是如何产生的，研究人员们提取了Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病者体内的中性粒细胞进行研究。研究发现，这些中性粒细胞内的PAD4酶含量是健康细胞中的4倍，正是这些PAD4酶催化产生了NETs。同时，研究人员利用Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病小鼠的中性粒细胞进行实验分析，与健康小鼠相比，研究结果可知糖尿病小鼠产生了更多的NETs，而且伤口愈合速度也更慢。
然而，当研究者对PAD4缺失的小鼠（Padi4-/- mice）进行研究时发现，这类小鼠的伤口处几乎不会产生大量的NETs，其伤口愈合速度明显快于正常小鼠（WT mice）。在糖尿病小鼠模型中，当PAD4酶失活，NETs的形成将会被阻断，而伤口的愈合速度则加快。由于糖尿病患者体内PAD4酶含量较高，因而其体内的中性粒细胞更易形成NETs结构，减缓了伤口愈合速率。那么，在临床上，我们是否能够通过抑制PAD4酶的活性来加速糖尿病患者伤口的愈合速率呢？此项研究的科学家认为该理论成为一种有效的临床治疗手段尚待进一步探索。
在病理性血栓中NETs起到一个关键的支架作用，它会使得机体容易诱发炎症、心脏病和静脉血栓等，而糖尿病患者更容易患上这些疾病。任何引起炎症的创伤都会引发NETosis（形成NETs的过程称为NETosis），特别是涉及表皮修复，而NETs会阻碍表皮修复的进行。当人体表皮出现伤口或破损时，人体内会有一系列复杂的细胞和蛋白应答并转移到伤口处阻止出血，同时通过引发炎症来抗击感染并修复伤口。中性粒细胞是这一系列反应中的重要组成部分，它们会破坏并吞噬细菌，释放自身染色体到胞外空间，在伤口处形成NETs。为了研究破坏NETs结构是否能达到与抑制NETs的形成有相类似的加速伤口愈合的效果，研究人员利用DNase I酶处理实验小鼠。DNase I是一种能够消化单链或双链DNA的核酸内切酶，因此可以用来破坏NETs结构。实验结果显示在创伤后的第三天，DNase I处理的糖尿病小鼠的伤口面积比未处理的糖尿病小鼠缩小了20%，由此可说明DNase I可能通过NETs的降解来加快伤口的愈合速率。
综上所述，我们可以通过不同实验小鼠的伤口愈合过程的图解（见图1.）更清晰地了解此项研究的结果。该项研究证明糖尿病患者中，激活中性粒细胞会过度产生PAD4 和NETs，并且证实NETs是一个减缓伤口愈合的关键因子。今后临床治疗中，通过控制PAD4酶的表达和NETs的形成，可能成为加速糖尿病伤口愈合提供新的治疗靶点，同时也将减轻糖尿病，关节炎和心脏病对人类的危害。
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